Krebsmedikamente, die das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Tumoren anregen, sind ein vielversprechender Weg zur Behandlung vieler Krebsarten. Einige dieser Medikamente erzeugen jedoch zu viele systemische Entzündungen, wenn sie intravenös verabreicht werden, was ihre Anwendung bei Patienten schädlich macht.
MIT-Forscher haben nun eine Möglichkeit gefunden, dieses Hindernis zu umgehen. In einer neuen Studie haben sie gezeigt, dass immunstimulierende Prodrugs – inaktive Medikamente, die im Körper aktiviert werden müssen -, wenn sie auf einen optimalen Aktivierungszeitpunkt abgestimmt sind, das Immunsystem dazu bringen, Tumore anzugreifen, ohne die Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung der aktiven Form des Medikaments auftreten.
Die Forscher entwarfen Prodrugs mit flaschenbürstenartigen Strukturen, die auf einer Klasse von Verbindungen namens Imidazochinoline (IMDs) basieren. Bei Mäusen, die mit diesen Bottlebrush-Prodrugs behandelt wurden, die mit einer optimierten Aktivierungskinetik entwickelt wurden, zeigte sich eine signifikante Verringerung des Tumorwachstums, ohne dass Nebenwirkungen auftraten. Die Forscher hoffen, dass dieser Ansatz zur Steigerung der Immunreaktionen bei Krebspatienten eingesetzt werden könnte, insbesondere in Kombination mit anderen Immuntherapien oder Krebsimpfstoffen.
„Unsere Bottlebrush-Prodrug-Bibliothek ermöglichte es uns, einen immunologischen Effekt zu zeigen, der die Kinetik der Immuntherapie kontrolliert und es uns erlaubt, die Immunantwort zu verstärken und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren“, sagt Sachin Bhagchandani, ein MIT-Absolvent, der der Hauptautor der Studie ist. „Diese Art von Ansatz eröffnet Möglichkeiten für Wissenschaftler, die die Toxizität von einigen vielversprechenden Immuntherapien entkoppeln wollen.
Jeremiah Johnson, ein MIT-Professor für Chemie, und Darrell Irvine, der Underwood-Prescott-Professor mit Berufungen in die MIT-Abteilungen für Biological Engineering und für Materials Science and Engineering, sind die Hauptautoren der Studie, die heute in Science Advances erscheint. Irvine ist außerdem stellvertretender Direktor des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT und Mitglied des Ragon-Instituts von MGH, MIT und Harvard.
Maßgeschneiderte Prodrugs
Organische Moleküle, so genannte IMDs, binden sich an Zellrezeptoren, so genannte Toll-like-Rezeptoren, die sich auf Makrophagen und anderen Zellen des angeborenen Immunsystems befinden. Wenn sie aktiviert werden, beginnen diese Zellen, Zytokine und andere Entzündungsmoleküle zu produzieren.
1997 ließ die FDA topische IMD-Medikamente zur Behandlung bestimmter Arten von Hautkrebs zu. Seitdem wurden viele andere IMD-Medikamente in klinischen Versuchen für eine Vielzahl von Krebsarten getestet, aber keines von ihnen wurde zugelassen, zum Teil, weil die Medikamente zu viele systemische Entzündungen hervorriefen.
Das MIT-Team wollte herausfinden, ob Prodrugs von IMDs, die erst inaktiviert werden, wenn sie in der Mikroumgebung des Tumors „eingeschaltet“ werden, diese Nebenwirkungen verringern könnten. In den letzten Jahren hat Johnsons Labor eine neuartige Prodrug-Plattform in Form einer Flaschenbürste entwickelt. Diese nanoskaligen, zylindrischen Strukturen bestehen aus Ketten, die von einem zentralen Rückgrat ausgehen und dem Molekül eine flaschenbürstenartige Struktur verleihen. Inaktivierte Arzneimittel sind entlang des Bottlebrush-Grundgerüsts durch spaltbare Linker gebunden, die die Freisetzungsrate der aktiven IMD bestimmen.
Die Forscher erstellten und verglichen sechs Bottlebrush-Prodrugs, die sich nur durch ihre Freisetzungsrate unterschieden, um zu untersuchen, wie sich die Aktivierungskinetik der Prodrugs auf die Antitumorwirkung auswirkt. Mit Hilfe dieser Bottlebrush-Prodrugs hofften die Forscher, aktive IMDs an Tumore abgeben zu können, ohne dass sie in den Blutkreislauf gelangen.
„Unsere Fähigkeit, sechs Bottlebrush-Prodrugs mit identischer Größe und Form zu synthetisieren, ermöglicht es uns auf einzigartige Weise, die Freisetzungskinetik als Schlüsselvariable zu isolieren und zu untersuchen. Spannenderweise stellen wir fest, dass es möglich ist, Prodrug-Strukturen zu identifizieren, die die IMD-Exposition auf den gesamten Körper begrenzen und dadurch Toxizität vermeiden, und die in Tumoren aktiviert werden, um eine Antitumor-Wirksamkeit zu erzielen“, sagt Johnson.
In Vorstudien an Zellen und Mäusen stellten die Forscher fest, dass die am schnellsten aktivierenden Prodrugs immunologische Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust und erhöhte Zytokinwerte verursachten. Bei den Versionen mit mittlerer und langsamer Freisetzung traten diese Effekte jedoch nicht auf.
Die Forscher testeten dann die IMD Bottlebrush-Prodrugs in zwei verschiedenen Mausmodellen für Dickdarmkrebs. Da die Prodrugs so klein sind (etwa 10 Nanometer), können sie sich effizient in Tumoren anreichern. Dort werden sie von den Zellen des angeborenen Immunsystems aufgenommen, wo ihre Linker gespalten werden. Die daraus resultierende Freisetzung aktiver IMDs veranlasst Immunzellen, Zytokine und andere Moleküle freizusetzen, die ein entzündungsförderndes Umfeld schaffen. Durch diese Abfolge von Ereignissen werden T-Zellen in der Nähe aktiviert, um den Tumor anzugreifen.
In beiden Modellen zeigte sich bei Mäusen, die mit den Bottlebrush-Prodrugs behandelt wurden, ein deutlich verlangsamtes Tumorwachstum. Wenn die Behandlung mit einem Checkpoint-Blockade-Inhibitor – einer anderen Klasse von Immuntherapeutika – kombiniert wurde, wurden die Tumore bei etwa 20 Prozent der Mäuse vollständig beseitigt.
Während Mäuse, die mit dem in dieser Studie verwendeten IMD, bekannt als Resiquimod, behandelt wurden, erwartungsgemäß einen Gewichtsverlust, erhöhte Zytokinwerte und eine Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen aufwiesen, zeigten Mäuse, denen Resiquimod Bottlebrush-Prodrugs verabreicht wurden, keine dieser Effekte.
„Unsere Moleküle waren in der Lage, diese Wirkungen sicher zu reduzieren, indem sie die Freisetzung des Wirkstoffs im Blut kontrollieren“, sagt Bhagchandani. „Wenn man die Freisetzung des Wirkstoffs dort minimiert, kann man die Anti-Tumor-Wirkung am Ort des Tumors ohne die systemischen Nebenwirkungen erzielen.
Bessere Reaktion
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vielversprechendste Anwendung für IMD Bottlebrush Prodrugs darin bestehen könnte, sie zusammen mit einem anderen Medikament zu verabreichen, das die Immunantwort stimuliert. Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von IMD Bottlebrush-Prodrugs als Adjuvans, um die Reaktion des Immunsystems auf Krebsimpfstoffe zu verbessern.
„Die Fähigkeit der Bottlebrush-Prodrug-Strategie, sowohl den Ort, an dem sich das Medikament im Körper anreichert, als auch den Zeitpunkt, an dem es aktiv ist, zu verändern, ist sehr attraktiv für die sichere Aktivierung von Immunreaktionen gegen Krebs oder andere Krankheiten“, sagt Irvine.
