Ein Haupthindernis bei der Behandlung des tödlichen Glioblastoms ist, dass die wirksamste Chemotherapie die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen kann, um den aggressiven Hirntumor zu erreichen.
Jetzt berichten Wissenschaftler der Northwestern Medicine über die Ergebnisse der ersten klinischen Studie am Menschen, bei der sie ein neuartiges, in den Schädel implantierbares Ultraschallgerät verwendeten, um die Blut-Hirn-Schranke zu öffnen und wiederholt große, kritische Regionen des menschlichen Gehirns zu durchdringen, um die intravenös injizierte Chemotherapie zu verabreichen.
Die vierminütige Prozedur zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke wird bei wachem Patienten durchgeführt, der nach einigen Stunden nach Hause gehen kann. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung sicher und gut verträglich ist, wobei einige Patienten bis zu sechs Behandlungszyklen erhalten.
Dies ist die erste Studie, in der die Auswirkungen der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke per Ultraschall auf die Konzentration der Chemotherapie im menschlichen Gehirn erfolgreich quantifiziert wurden. Die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke führte zu einer etwa vier- bis sechsfachen Erhöhung der Medikamentenkonzentration im menschlichen Gehirn, so die Ergebnisse.
Diesen Anstieg beobachteten die Wissenschaftler bei zwei verschiedenen starken Chemotherapeutika, Paclitaxel und Carboplatin. Diese Medikamente werden nicht zur Behandlung dieser Patienten eingesetzt, da sie unter normalen Umständen die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können.
Darüber hinaus ist dies die erste Studie, die beschreibt, wie schnell sich die Blut-Hirn-Schranke nach der Beschallung schließt. Der größte Teil der Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke findet in den ersten 30 bis 60 Minuten nach der Beschallung statt, fanden die Wissenschaftler heraus. Die Ergebnisse werden es ermöglichen, die Reihenfolge der Medikamentenabgabe und der Ultraschallaktivierung zu optimieren, um das Eindringen des Medikaments in das menschliche Gehirn zu maximieren, so die Autoren.
„Dies ist möglicherweise ein großer Fortschritt für Glioblastom-Patienten“, sagte der leitende Forscher Dr. Adam Sonabend, ein außerordentlicher Professor für neurologische Chirurgie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine und ein Neurochirurg von Northwestern Medicine.
Temozolomid, die derzeitige Chemotherapie für Glioblastome, überwindet zwar die Blut-Hirn-Schranke, ist aber ein schwaches Medikament, so Sonabend.
Die Blut-Hirn-Schranke ist eine mikroskopisch kleine Struktur, die das Gehirn von den meisten zirkulierenden Medikamenten abschirmt. Infolgedessen ist das Repertoire an Medikamenten, die zur Behandlung von Hirnerkrankungen eingesetzt werden können, sehr begrenzt. Patienten mit Hirntumoren können nicht mit den meisten Medikamenten behandelt werden, die sonst bei Krebserkrankungen in anderen Körperregionen wirksam sind, da diese die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Eine wirksame Umwidmung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnpathologien und Krebs erfordert, dass sie ins Gehirn gelangen.
In der Vergangenheit wurden in Studien, in denen Paclitaxel direkt in das Gehirn von Patienten mit diesen Tumoren injiziert wurde, vielversprechende Anzeichen für eine Wirksamkeit beobachtet, aber die direkte Injektion war mit Toxizität wie Hirnreizungen und Meningitis verbunden, so Sonabend.
Gliobalstom: Blut-Hirn-Schranke schließt sich nach einer Stunde wieder
Die Wissenschaftler entdeckten, dass die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke durch Ultraschall und Mikrobläschen nur vorübergehend ist und dass sich die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beim Menschen innerhalb einer Stunde nach dem Eingriff größtenteils wiederherstellt.
„Es gibt ein kritisches Zeitfenster nach der Beschallung, in dem das Gehirn für Medikamente, die im Blutkreislauf zirkulieren, durchlässig ist“, so Sonabend.
Frühere Studien am Menschen zeigten, dass die Blut-Hirn-Schranke 24 Stunden nach der Beschallung des Gehirns vollständig wiederhergestellt ist, und auf der Grundlage einiger Tierstudien ging man davon aus, dass die Blut-Hirn-Schranke etwa sechs Stunden lang offen ist. Die Northwestern-Studie zeigt, dass dieses Zeitfenster kürzer sein könnte.
Als weitere Neuheit wird in der Studie berichtet, dass ein neuartiges, in den Schädel implantierbares Gitter aus neun Ultraschallsendern, das vom französischen Biotech-Unternehmen Carthera entwickelt wurde, die Blut-Hirn-Schranke in einem neunmal größeren Hirnvolumen öffnet als das ursprüngliche Gerät (ein kleines Implantat mit einem einzigen Ultraschallsender). Dies ist wichtig, denn um wirksam zu sein, muss bei diesem Ansatz ein großer Bereich des Gehirns abgedeckt werden, der an den Hohlraum angrenzt, der nach der Entfernung von Glioblastomtumoren im Gehirn verbleibt.
Klinische Studie für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom
Die Ergebnisse der Studie bilden die Grundlage für eine laufende klinische Studie der Phase 2, die die Wissenschaftler für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom durchführen. Ziel der Studie – bei der die Teilnehmer eine Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin erhalten, die ihnen mit Hilfe der Ultraschalltechnik ins Gehirn verabreicht wird – ist es, zu untersuchen, ob diese Behandlung das Überleben dieser Patienten verlängert. Eine Kombination dieser beiden Medikamente wird bei anderen Krebsarten eingesetzt, was die Grundlage für die Kombination in der Phase-2-Studie bildet.
In der klinischen Phase-1-Studie, über die in diesem Beitrag berichtet wird, wurden die Patienten operativ entfernt und das Ultraschallgerät implantiert. Wenige Wochen nach der Implantation begannen sie mit der Behandlung.
Die Wissenschaftler steigerten die Paclitaxel-Dosis, die alle drei Wochen verabreicht wurde, während gleichzeitig die Blut-Hirn-Schranke per Ultraschall geöffnet wurde. Bei einer Untergruppe von Patienten wurden Studien während der Operation durchgeführt, um die Auswirkungen dieses Ultraschallgeräts auf die Arzneimittelkonzentration zu untersuchen. Die Blut-Hirn-Schranke wurde im Operationssaal mit einem fluoreszierenden Farbstoff namens Fluorescein und durch eine nach der Ultraschalltherapie durchgeführte MRT sichtbar gemacht und kartiert.
„Wir haben uns zwar auf Hirntumore konzentriert (in den USA gibt es etwa 30.000 Gliome), aber dies öffnet die Tür zur Erforschung neuartiger medikamentöser Behandlungen für Millionen von Patienten, die an verschiedenen Hirnerkrankungen leiden“, so Sonabend.
